Hinweis zum Urheberrecht

Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-40873
URL: http://www.opus-bayern.de/uni-wuerzburg/volltexte/2009/4087/

Regulation der Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen durch zyklische Nukleotide

Cyclic nucleotide regulated proliferation and differentiation vary in human hematopoietic progenitor cells

Brich, Sonja, geb. Heeg

---

SWD-Schlagwörter:		Cyclonucleotide , Zelldifferenzierung , Proliferation , Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein
Freie Schlagwörter (Englisch):		cyclic nucleotides , differentiation , proliferation , VASP
Institut:		Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie
Fakultät:		Medizinische Fakultät
DDC-Sachgruppe:		Medizin
Dokumentart:		Dissertation
Erstgutachter:		Eigenthaler, Martin (Prof. Dr. med.)
Sprache:		Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung:		20.11.2009
Erstellungsjahr:		2009
Publikationsdatum:		14.12.2009
Kurzfassung auf Deutsch:		In dieser Arbeit wurde in humanen CD34-positiven Stammzellen die PK-G, PK-A sowie ihr Substratprotein VASP nachgewiesen. Dabei liegt VASP in unstimulierten Zellen in nicht-phosphorylierter Form vor. Die VASP-Phosphorylierung kann durch die aus anderen Zellsystemen bekannten cAMP- und cGMP- abhängigen Signalkaskaden auch im Zellkultursystem von humanen CD34-positiven Stammzellen reguliert werden. Ein weiterer Teilaspekt war der Einfluss des cGMP-erhöhenden Stickstoffmonoxyd-Donors DEA/NO auf das Proliferations,- und Differenzierungsverhalten humaner CD34-positiver Stammzellen. Hierbei fand sich ein dualer konzentrationsabhängiger Effekt von cGMP: niedrige Konzentrationen zeigten einen hemmenden Einfluss auf die Proliferation undgleichzeitig einen aktivierenden Effekt auf die Differenzierung der hämatopeotischen Zellen zu CD41-positiven Megakaryozyten. Die höhere Konzentration von DEA/NO beinflusst zwar das Zellwachstum positiv, die Differenzierung der CD34-positiven Zellen hingegen wird gehemmt. Eine Zelldifferenzierung von humanen CD34-positiven Stammzellen zu CD15-positiven Granulozyten /Monozyten unter DEA/NO war nicht zu beobachten. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass Signalwege, die über zyklische Nukleotide reguliert werden, eine wichtige Rolle in Proliferations- und Differenzierungsvorgängen humaner hämatopoetischer Progenitorzellen spielen. Damit stehen diese Signalwege prinzipiell als Grundlage für neue pharmakologische Therapieoptionen zu Verfügung.
Kurzfassung auf Englisch:		In the present study, the effects of cyclic nucelotide-elevating agents on hematopoietic progenitor cells (HPC) were investigated. HPC contained cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-dependent and cyclic adenosine monophosphate (cAMP)-dependent protein kinases G and A (PKG and PKA) and also one of their substrate, the vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP). HPCs from healthy persons and patients with tumors were isolated from peripheral blood or leukapheresis materials and analyzed for proliferation and differentiation into megakaryocytic or granulocytic lineages. Stimulation of PKG in HPCs showed a biphasic reaction: low cGMP concentrations inhibited proliferation and stimulated differentiation into megakaryocytes, whereas high concentrations revealed the opposite effect. In contrast, differentiation into granulocytes was inhibited in a concentration-dependent manner. In summary cyclic nucleotide-regulated pathways are clearly involved in HPC differentiation and proliferation. Pharmacological strategies using cyclic nucleotide elevating substances to influence HPC growth and differentiation in the bone marrow might support current strategies in HPC recovery from the peripheral blood.